CBN – Historische und medizinische Relevanz

Cannabis sativa L., Cannabis oder Hanf, zählt zu den ältesten Nutzpflanzen der Menschheitsgeschichte; archäologische und historische Befunde deuten auf eine jahrtausendealte Verwendung hin [1]. Unter den bislang identifizierten Phytocannabinoiden nimmt Cannabinol (CBN) eine besondere Stellung ein. Aufgrund seiner außergewöhnlichen chemischen Stabilität sowie seiner direkten strukturellen Beziehung zur psychoaktiven Leitkomponente Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC, THC) gilt es als besonders verlässlicher Marker für den Nachweis berauschender Cannabisspuren in historischen und archäologischen Pflanzenproben [2].

Historischer Hintergrund von CBN:

Die außergewöhnliche Stabilität von CBN wurde durch den Nachweis hoher Konzentrationen in Pflanzensamen belegt, die auf etwa 750 v. Chr. datiert und in einem Grab in der autonomen Region Xinjiang-Uighur (China) gefunden wurden [3].

CBN entsteht überwiegend durch oxidative Prozesse während der Lagerung oder Verarbeitung von Cannabis, indem THC sukzessive degradiert und chemisch umgebaut wird. Es war zugleich das erste Phytocannabinoid, das Ende des 19. Jahrhunderts aus einem roten Cannabisöl isoliert werden konnte. Die Strukturaufklärung erfolgte in den frühen 1930er Jahren durch den Forscher R. S. Cahn, während die erste Totalsynthese 1940 unabhängig voneinander von den Forschern R. Adams in den USA und Lord Todd im Vereinigten Königreich durchgeführt wurde. Damit zählt CBN zu den erstbeschriebenen Naturstoffen der Cannabinoidklasse [4].

Die frühen pharmakologischen Studien zu Cannabis waren jedoch durch methodische Unsicherheiten geprägt. Ein entscheidendes Problem lag in der Qualität des untersuchten Pflanzenmaterials, das größtenteils aus Indien über Handelswege nach Europa gelangte [5]. Lange Transportzeiten in Kombination mit unzureichenden Lagerbedingungen führten zu einem deutlichen Abfall der THC-Gehalte, während CBN infolge Oxidation angereichert wurde. Dies führte zu erheblichen Verzerrungen der biologischen und pharmakologischen Beobachtungen, da Probenmaterial mit hohem CBN-Anteil fälschlicherweise als repräsentativ für den natürlichen Cannabinoidgehalt angesehen wurde [6].

Besonderheiten von CBN:

In der Folge konzentrierte sich die Forschung über Jahrzehnte vorwiegend auf die sogenannten „big four“ – den Hauptcannabinoiden THC, Cannabidiol (CBD), Cannabigerol (CBG) und Cannabichromen (CBC), die entweder in größerer Menge aus Pflanzenmaterial extrahierbar oder durch Totalsynthese vergleichsweise leicht zugänglich waren [7-10]. Dennoch produziert Cannabis über 150 weitere sogenannte „Minor Cannabinoide“ [11], die eine bemerkenswerte strukturelle Diversität und spezifische biologische Aktivität aufweisen [12, 13]. Unter diesen ist CBN besonders hervorzuheben, da es bisher ausschließlich in der Cannabispflanze identifiziert wurde und sich hinsichtlich seiner Biosynthese von allen Hauptcannabinoiden unterscheidet:

Die wichtigsten Cannabinoide in der Hanfpflanze entstehen aus ihren sauren Vorstufen, zum Beispiel Tetrahydrocannabinolsäure (THCA), Cannabidiolsäure (CBDA), Cannabigerolsäure (CBGA) oder Cannabichromensäure (CBCA). Ausgangspunkt ist dabei die Cannabigerolsäure (CBGA), die als „Muttersubstanz“ gilt und durch Enzyme in verschiedene Cannabinoide umgewandelt wird. Für die Cannabinolsäure (CBNA) ist bisher jedoch kein eigener natürlicher Bildungsweg bekannt. Stattdessen entsteht CBN durch den Abbau von THC unter Einfluss von Sauerstoff. Dabei verändert sich die chemische Struktur, wodurch das aromatische Ringsystem gebildet wird [14]. In einigen Hanfproben wurden jedoch auch kleine Mengen an CBNA gefunden. Das deutet darauf hin, dass dieser Abbauprozess bereits bei THCA einsetzen kann, also noch bevor Kohlenstoffdioxid (CO₂) abgespalten und THC daraus entsteht [15].

Die Einstufung von CBN als „Minor Cannabinoid“ hängt vor allem mit seiner frühen Entdeckungsgeschichte zusammen. Zwar war CBN das erste Cannabinoid, das isoliert werden konnte, doch die genaue Bestimmung seiner chemischen Struktur verzögerte sich. Grund dafür waren Missverständnisse bei der Benennung und der begrenzte Zugang zu hochwertigem Pflanzenmaterial. Erst dem Chemiker Roger Adams gelang es 1940, die Struktur von CBN durch eine vollständige chemische Synthese eindeutig zu bestätigen. In den folgenden Jahrzehnten rückte CBN in den Hintergrund, da vor allem die medizinische Bedeutung von THC und CBD erforscht wurde [16]. Trotzdem spielt CBN bis heute eine wichtige Rolle in der Forschung: Durch seine besondere Diphenyl-Struktur (eine chemische Grundform mit zwei verbundenen Benzolringen) dient es als Modellsystem und hat entscheidend zur Entwicklung neuer Synthesen und innovativer Wirkstoffe beigetragen.

Medizinische Bedeutung von Cannabinol (CBN):

Wie bereits erwähnt entsteht CBN hauptsächlich durch den Abbau von THC, wenn Cannabis über längere Zeit Sauerstoff, Hitze oder UV-Licht ausgesetzt wird. Deshalb findet man hohe CBN-Konzentrationen vor allem in älteren Cannabisblüten. Auch im Blut tritt es als schneller Metabolit von THC auf [17].

Pharmakologisch wirkt CBN im Endocannabinoid-System (ECS), allerdings schwächer als andere Cannabinoide wie THC oder CBD. Es bindet sowohl an den Cannabinoid Rezeptor 1 (CB1) – als auch an den Cannabinoid Rezeptor 2 (CB2), zeigt dort aber nur eine partielle Agonistenwirkung. Im Vergleich zu THC besitzt CBN eine geringere Affinität zum CB1-Rezeptor, während es den CB2-Rezeptor etwas stärker aktiviert [18, 19]. Als Affinität bezeichnet man jenes Maß, wie stark oder wie “gerne” ein Ligand (z.B. ein Medikament oder ein körpereigener Botenstoff) an einen spezifischen Rezeptor bindet. Darüber hinaus beeinflusst CBN auch andere Zielstrukturen im ECS: Es kann dabei wie als „Schalter“ in unseren Zellen agieren. So aktiviert (agonistisch) es den Kationenkanal TRPA1 und blockiert (antagonistisch) den Kationenkanal TRPM8. Dadurch kann CBN unter anderem die Schmerz- und Temperaturwahrnehmung sowie entzündliche Prozesse beeinflussen [20].

CBN gilt als mild psychoaktiv, wobei die Effekte deutlich schwächer ausgeprägt sind als bei THC. Die psychoaktive Wirkung wird vor allem mit seiner partiellen Aktivität am CB1-Rezeptor erklärt. Verschiedene vorklinische Studien deuten zudem darauf hin, dass CBN beruhigende Eigenschaften haben könnte. In Kombination mit THC könnte es schlaffördernd wirken und die beruhigenden Effekte bestimmter Cannabissorten verstärken. Ebenso gibt es Hinweise auf schmerzlindernde, entzündungshemmende, antioxidative und antibakterielle Wirkungen [19, 21, 22].

Therapeutisches Potential von CBN:

So konnte CBN in Tiermodellen die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine wie IL-2 sowie die Aktivität von wichtigen Transkriptionsfaktoren wie CREB und NF-κB hemmen [23]. Diese entzündungshemmende Wirkung setzt sich auch in Modellen neurodegenerativer Erkrankungen fort: Porphyromonas gingivalis, ein bedeutender bakterieller Krankheitserreger, wird mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. CBN reduziert in diesem Kontext die durch P. gingivalis induzierte Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie IL-12, p40, IL-6, IL-8 und TNFα [24]. Darüber hinaus hilft CBN, das Gleichgewicht und die Gesundheit der Mitochondrien – also der „Kraftwerke“ unserer Zellen – zu erhalten. Dadurch kann es Nervenzellen schützen (neuroprotektiv wirken) und könnte somit bei Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson von Nutzen sein [25].

Darüber hinaus wurden weitere potenzielle therapeutische Eigenschaften beschrieben. In Tierversuchen zeigte CBN, dass es den Appetit steigernde Effekte hat. Bei männlichen Ratten führte CBN über die Aktivierung der CB1-Rezeptoren dazu, dass sie schneller mit dem Fressen begannen und insgesamt deutlich mehr Nahrung aufnahmen, sowohl in der ersten Stunde als auch über den gesamten Beobachtungszeitraum. Neben THC gilt CBN als vielversprechender Kandidat für die Therapie von z.B. Chemotherapie-induzierter Appetitlosigkeit oder Anorexie [26].

Auch bei Augenerkrankungen wie grünem Star (Glaukom) rückt CBN zunehmend in den Fokus der Forschung. In vorklinischen Studien konnte CBN den Augeninnendruck senken, was ein zentraler Faktor in der Glaukomtherapie ist. Zudem fördert CBN die Neuroprotektion, verhindert Veränderungen von extrazellulären Matrixproteinen im Auge und trägt zur Normalisierung des Augeninnendrucks bei. Diese Effekte können für die Behandlung glaukomassoziierter Schäden von hoher Relevanz sein [27, 28].

Diese potenziellen neuroprotektiven und augendruckregulierenden Eigenschaften von CBN zeigen, dass dieses Cannabinoid über die rein symptomatische Behandlung hinaus interessante therapeutische Perspektiven bietet. Gleichzeitig wird in der Forschung auch untersucht, wie CBN auf andere physiologische Prozesse wirkt, etwa den Schlaf.

CBN und seine Wirkung auf den Schlaf:

Während die Effekte auf den Augeninnendruck bereits in präklinischen Modellen nachvollziehbar sind, ist die Evidenzlage bezüglich einer schlaffördernden Wirkung noch deutlich weniger gesichert. Obwohl ältere Tierversuche andeuten, dass CBN die Schlafdauer verlängern könnte, konnten klinische Studien am Menschen keine klaren sedierenden Effekte bestätigen [29]. Teilnehmer berichteten unter CBN allein nicht über Schläfrigkeit oder Müdigkeit, wie es bei THC typisch ist. In Kombination mit THC wurde zwar vereinzelt ein stärkeres Gefühl von Benommenheit beobachtet, doch dieser Effekt ließ sich nicht zuverlässig nachweisen. Bisher fehlen moderne klinische Studien mit Schlafmessungen wie Polysomnographie oder validierten Fragebögen. Damit gilt CBN aktuell nicht als eigenständiges natürliches Schlafmittel, sondern eher als Substanz, die die Wirkung von THC beeinflussen kann. Um die Frage „Hilft CBN beim Schlafen?“ fundiert zu beantworten sind weitere hochwertige Studien notwendig [19].

Interessant ist auch das Zusammenspiel von CBN und THC: In vorklinischen Studien an Mäusen und Ratten zeigte CBN sowohl eine Verstärkung als auch eine Abschwächung der THC-Wirkung, was darauf hinweist, dass seine pharmakologische Wirkung komplex und stark vom Kontext abhängig ist [30].

Zusammenfassung:

CBN ist eines der früh beschriebenen und zuerst entdeckten Cannabinoide der Cannabispflanze und zeichnet sich durch seine chemische Stabilität sowie seine Entstehung durch den THC-Abbau aus. Es ist im Vergleich zu THC nur sehr schwach psychoaktiv und zeigt ein breites pharmakologisches Wirkungsspektrum. Vorklinische Studien deuten auf schlaffördernde, entzündungshemmende, neuroprotektive sowie augendruckregulierende Effekte hin, die unter anderem bei Glaukom oder neurodegenerativen Erkrankungen therapeutisch relevant sein könnten. Klinische Daten, insbesondere zur Wirkung auf den Schlaf, sind jedoch bislang unzureichend, sodass CBN aktuell eher als unterstützende Substanz neben THC betrachtet wird. Die Forschung hebt CBN sowohl als Modellcannabinoid für chemische Synthesen als auch als vielversprechenden Kandidaten für zukünftige therapeutische Anwendungen hervor.

Quellen

1. Pain, S., A potted history. Nature, 2015.

2. Lavrieux, M., et al., Sedimentary cannabinol tracks the history of hemp retting. Geology, 2013. 41(7): p. 751-754.

3. Russo, E.B., History of cannabis and its preparations in saga, science, and sobriquet. 2007.

4. Mechoulam, R. and L. Hanus, A historical overview of chemical research on cannabinoids. Chem Phys, Lipids, 2000

5. Appendino, G., The early history of cannabinoid research. Rendiconti Lincei. Scienze Fisiche e Naturali, 2020. 31(4): p. 919-929.

6. Pertwee, R.G., Cannabinoid pharmacology: the first 66 years. Br. J. Pharmacol, 2006.

7. Iversen, L., The Pharmacology of Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC), in The Science of Marijuana, L. Iversen, Editor. 2019, Oxford University Press. p. 0.

8. Maiocchi, A., et al., Stereoselective Synthetic Strategies to (−)-Cannabidiol. ChemistrySelect, 2022. 7(28): p. e202202400.

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10. Mechoulam R., Fau – Yagnitinsky, B., Y. Yagnitinsky B Fau – Gaoni, and Y. Gaoni, Stereoelectronic factor in the chloranil dehydrogenation of cannabinoids. Total synthesis of dl-cannabichromene. 1968.

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12. Caprioglio, D., et al. Minor Phytocannabinoids: A Misleading Name but a Promising Opportunity for Biomedical Research. Biomolecules, 2022. 12, DOI: 10.3390/biom12081084.

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